探索淋巴瘤治疗的中国经验
早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤
CID一ATT方案联合放疗获益凸显
研究背景
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKL)是一种主要发生于淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤，相对多见于亚洲，欧美国家少见，预后较B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)差。
一项包含来自14个国家22个中心的国际淋巴瘤研究报告， 1153例非皮肤T细胞淋巴瘤患者中，非特指型外周T细胞淋巴瘤是最常见的类型(占25.9%)，其次是血管免疫母细胞淋巴瘤(占18.5%)，第三是NK/T细胞淋巴瘤(占10.4%)。
华南肿瘤协作组织（CSWOG）中心会诊分析了华南地区2002—2006年间根据世界卫生组织标准确诊的4804例淋巴瘤病例。结果显示， ENKL占所有淋巴瘤的6.4%，占所有T细胞淋巴瘤中的25%，明显高 于国外报道。
ENKL尽管以局限期多见，但是预后不佳。既往回顾性研究提示，放疗在早期ENKL中的作用举足轻重，治疗失败者以放疗区域外的侵犯多见，显示系统治疗的重要性。回顾早期ENKL的临床结果可发现，放疗加以蒽环类为基础的化疗并不能延长OS。几个关于局部的ENKL治疗的E期临床研究显示，同步放化疗是一种可行及有效治疗方案。目前未有随机临床试验比较不同方案治疗ENKT的报告，仍无针对ENKL的标准治疗。
研究设计
作者团队设计该项"早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤一线应用CID-ATT方案联合放疗对比CHOP方案联合放疗的II /III期随机试验"，希望通过非交叉耐药的多种药物方案的轮替使用克服ENKL的耐药性，同时结合放疗探索ENKL的最佳治疗模式。研究的目的在于比较三方案轮替化疗( CID-ATT)联合放疗与标准CHOP联合放疗两种治疗策略的优劣性及安全性。
作为随机对照临床研究，研究选择了未经任何治疗的I - II期成年ENKL患者作为研究人群。入组患者有可评价病灶，主要脏器功能正常。2006-2012年，共入组109例ENKL早期患者，随机分为CID-ATT+放疗组( 54例)及CHOP+放疗组( 55例)。在CID-ATT治疗方案为序贯接受CHOP-B、IMVD及DHAP等三种方案治疗共6个疗程( 2个循环) 。6个疗程( 2个循环)的CID-ATT方案治疗或6周期的CHOP方案治疗后进行侵犯野放疗，其中接受DHAP方案化疗的患者预防性使用粒细胞集落刺激因子及促血小板生成素。主要研究终点为总生存(OS)率，次要研究终点为无进展生存、治疗有效率及不良反应。每3个疗程化疗评价疗效，如达不到PR以上直接进入放疗。
研究结果
多数患者完成治疗。化疗后放疗前CID-ATT组的完全缓解:（CR)率远高于CHOP组( 83.3% 与27.3%， P<0.001)，放疗后CR率也一样( 87.0%与52.7%， P <0.001)。中位随访40.3个月， CID-ATT组患者5年OS率和5年无进展生存(PFS)率分别较CHOP组显著提高(5年OS: 64.2%与34.5%， P=0.023; 5年PFS: 60.5%与32.0%， P=0.016)。尽管CID-ATT方案治疗组，尤其是DHAP方案中出现Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少(55.6%)、血小板减少(61.1 % ) 较多，但其他非血液毒性相似，未见治疗相关性死亡病例。
本研究还发现，无论是CID—ATT组还是CHOP组，化疗疗效达到CR患者的生存明显优于非CR患者: CID-ATT CR者5年OS率为71.7%， CID-ATT 非CR者为53.4%， CHOP CR者为 61.4%， CHOP非CR者为22.5% (P=0.003)。而两组患者中疗效 CR者生存无明显差别。
研究意义
本研究证实，初治早期ENKL患者使用CID-ATT方案临床疗效突出，在严密监测及最佳支持治疗下不良反应可接受，可作为一线治疗方案推荐。且化疗序贯放疗的治疗模式实现了对ENKL相当可观的治疗效果。进一步的分析也揭示了放疗前诱导化疗达到CR对于ENKL整体治疗的重要性，这一发现对以后的临床实践或者临床研究有很大的指导意义。
初治弥漫大B细胞性淋巴瘤合并HBsAg阳性者
恩替卡韦预防乙肝病毒激活疗效卓越
研究背景
目前无论在国际还是国内，淋巴瘤特别是非霍奇金淋巴瘤的发生率呈逐年上升趋势。我国亦有特殊性，因我国同时还是“乙肝大国”，淋巴瘤合并乙肝者占淋巴瘤发病人群的15%~30%。
作者之前的研究发现，一些亚型如弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)合并乙肝甚至高达 30%—40%。两种都可能致死性疾病同时存在，对患者的病程演变、治疗策略、疗效预后等产生复杂影响。例如，化疗除会直接导致肝功能损害外，还因为免疫抑制使乙肝病毒激活，加重肝细胞损害;而病毒复制、肝功能损害亦会影响抗肿瘤治疗的继续。这一点在DLBCL治疗中尤为突出，因为DLBCL标准治疗方案还含有CD-20单抗(利妥昔单抗)，直接抑制体液免疫使乙肝病毒复制机会明显增加。
当前对于淋巴瘤合并乙肝乃至于恶性肿瘤合并乙肝的抗病毒治疗原则仍停留在专家推荐及小样本病例报道层面，并不完全清楚何时开始抗病毒、选择什么药物更优或者抗病毒治疗需要持续多少时间，这是促成发起本研究主要原因。
设计初衷
作者团队开展的"初治接受R-CHOP治疗的弥漫大B细胞性淋巴瘤合并HBsAg阳性的患者使用恩替卡韦对比拉米夫定预防乙肝病毒激活的前瞻性研究"，选择两者合并发生率较高的病种DLBCL作为目标人群，希望能通过研究提供建立这类疾病的标准治疗模式的证据，进而推广到其他恶性肿瘤合并乙肝患者。此项研究的主要目标：(1) 在需要接受R-CHOP方案治疗的DLBCL 合并乙肝者，预防性使用恩替卡韦和拉米夫定，比较两者对控制乙肝病毒激活的效果; (2) 研究抗病毒治疗的持续时间和病毒激活的危险因素。
研究结果
研究选择除此诊断DLBCL同时合并有乙肝病毒感染的成年患者，人组条件包括:患者从未接受过抗淋巴瘤及抗乙肝病毒治疗，治疗开始前主要脏器功能正常，低水平血浆HBV DNA ( < 103拷贝数/ml)。符合条件的患者将随机分成两组，于接受R-CHOP标准治疗之前一周开始，分别服用拉米夫定100mg/d (LAM组)，或恩替卡韦0.5 mgld (ETV组)，服药一直维持到化疗结束后6个月。研究的主要终点是乙肝相关肝炎约发生率，次要终点包括乙肝病毒复燃的发生率和肝炎导致化疗延迟中断的发生率。治疗前及治疗开始后定期检查并记录患者的HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb 以及HBcAb状态。分别于化疗前、每个化疗周期前及完成化疗结束后每个月监测患者肝功能、HBV-DNA水平变化。在研究开始前，通过统计学估算每个组需要纳入至少49例患者，才能达到所设计的减少20%的乙肝相关肝炎的发生率、80%的统计效能、5%的二类错误发生率要求。
2008年2月至2012年12 月，共计筛选229例DLBCL合并乙型肝炎病毒感染的患者，其中121例符合入组条件，随机分为恩替卡韦组( 61例)和拉米夫定组( 60组)。中位随访时间40.7个月， LAM组48例未变动治疗方案完成研究，12例因乙肝病毒激活改变了抗病毒治疗方法;与之相对，ETV组59例完成方案，仅有 2例因病毒激活改变抗病毒治疗。与LAM组相比， ETV组乙肝发生率( 8.2%与23.3%，P=0.022)、乙型肝炎激活率 (0与13.3%， P=0.003)、乙肝病毒激活率明显较低( 6.6%与30.0%， P=0.00l )，未发生延迟型乙肝(0与8.3%，P=0.027)，同时化疗中断较少（1.6%与18.3%， P=0.002)。
在LAM组8例发生乙型肝炎患者中，7例为晚期（III~IV）患者，3例患者肝炎发生在化疗停止6 个月抗病毒治疗结束后。
乙肝病毒激活的危险因素分析发现，抗病毒药物的选择以及淋巴瘤分期是风险预测因 子，即采用更有效的药物恩替卡韦及分期较早的患者，乙肝激活的可能性越小。对于乙肝相关肝炎的发生，仅抗病毒药物治疗是风险预测因素，采用恩替卡韦能降低乙型肝炎发生率。
研究结论
乙肝抗原阳性DLBCL患者接受R-CHOP方案化疗后，恩替卡韦预防乙肝病毒激活的效果比拉米夫定更好;预防性抗病毒治疗方法同时是乙肝病毒激活和乙型肝炎发生的风险预测因子，采用恩替卡韦预防性治疗，减少病毒激活和肝炎更为显著;肿瘤分期亦剧病毒复制的危险因素，晚期患者具有更高的激活风险，这可能与晚期患者的化疗强度高于早期患者有关;肿瘤分期对两组乙型肝炎的发生并无明显差别，可能意味着在病毒激活后及时转换抗病毒方法对肝炎有保护作用。由于在抗病毒用药6个月后停药的患者出现了乙型肝炎，所以6个月抗病毒治疗或并不足够。
本研究提供了DLBCL合并乙肝的患者预防性使用抗病毒药物及选择更高效药物的必要性的证据，亦可成为其他恶性肿瘤合并乙肝治疗决策的借鉴，但是抗病毒治疗的最佳持续时间仍需进一步研究。
——摘自《医师报》